Efficacy and Safety of Flibanserin for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder in Women: A Systematic Review and Meta-Analysis

AltMetric for Efficacy and Safety of Flibanserin for the Treatment of Hypoactive Sexual Desire Disorder in Women: A Systematic Review and Meta-Analysis

Our article on the “pink Viagra”. We received huge attention for our work. It ended in the Altmetric top 5 off all research ever. Good job ūüôā Published in¬†JAMA Intern Medicine. doi:10.1001/jamainternmed.2015.8565.

Loes Jaspers, MD; Frederik Feys, MSc, PhD; Wichor M. Bramer, BSc; Oscar H. Franco, MD, PhD; Peter Leusink, MD; Ellen T. M. Laan, PhD

Importance  In August 2015, the US Food and Drug Administration (FDA) approved flibanserin as a treatment for hypoactive sexual desire disorder (HSDD) in premenopausal women, despite concern about suboptimal risk-benefit trade-offs.

Objective  To conduct a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials assessing efficacy and safety of flibanserin for the treatment of HSDD in women.

Data Sources  Medical databases (among others, Embase, Medline, Psycinfo) and trial registries were searched from inception to June 17, 2015. Reference lists of retrieved studies were searched for additional publications.

Study Selection  Randomized clinical trials assessing treatment effects of flibanserin in premenopausal and postmenopausal women were eligible. No age, language, or date restrictions were applied. Abstract and full-text selection was done by 2 independent reviewers.

Data Extraction and Synthesis  Data were extracted by one reviewer and checked by a second reviewer. Results were pooled using 2 approaches depending on the blinding risk of bias.

Main Outcomes and Measures  Primary efficacy outcomes included number of satisfying sexual events (SSEs), eDiary sexual desire, and Female Sexual Function Index (FSFI) desire. Safety outcomes included, among others, 4 common adverse events (AEs): dizziness, somnolence, nausea, and fatigue.

Results  Five published and 3 unpublished studies including 5914 women were included. Pooled mean differences for SSE change from baseline were 0.49 (95% CI, 0.32-0.67) between 100-mg flibanserin and placebo, 1.63 (95% CI, 0.45-2.82) for eDiary desire, and 0.27 (95% CI, 0.17-0.38) for FSFI desire. The risk ratio for study discontinuation due to AEs was 2.19 (95% CI, 1.50-3.20). The risk ratio for dizziness was 4.00 (95% CI, 2.56-6.27) in flibanserin vs placebo, 3.97 (95% CI, 3.01-5.24) for somnolence, 2.35 (95% CI, 1.85-2.98) for nausea, and 1.64 (95% CI, 1.27-2.13) for fatigue. Women’s mean global impression of improvement scores indicated minimal improvement to no change.

Conclusions and Relevance  Treatment with flibanserin, on average, resulted in one-half additional SSE per month while statistically and clinically significantly increasing the risk of dizziness, somnolence, nausea, and fatigue. Overall, the quality of the evidence was graded as very low. Before flibanserin can be recommended in guidelines and clinical practice, future studies should include women from diverse populations, particularly women with comorbidities, medication use, and surgical menopause.

article source: http://archinte.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2497781

Book: The Placebo Effect in Sexual Medicine, dr. Frederik Feys

Cover The Placebo Effect in Sexual Medicine: Methodological Factors in Randomized Clinical TrialsThe Placebo Effect in Sexual Medicine
Methodological Factors in Randomized Clinical Trials

Paperback –¬†24 Nov 2015
by Frederik Feys (Author)

‚ā¨18.5 (excl delivery), includes a pdf version

If you would like to buy this book, send a message to mail@frederikfeys.com

Frederik Feys graduated as a dentist in 1997. He studied medicine for several years and holds a master’s degree in family and sexological sciences (2002). In 2015 he became Doctor in Medical Sciences.¬†¬†In the clinical field he has been working since 12 years as a sex- and couple therapist. He applies the principles of autosuggestion in the form of self-help.¬†His mission is to further explore how we can openly use the ‘vehicle’ behind the powerful placebo effect. So that clinicians can¬†incorporate such effects in treatment decisions and patient counselling information. Ultimately improving the health and wellbeing of people.

Book Summary Medication side-effects can unblind randomized clinical trials (RCTs) that may result in misleading treatment effect estimates. Enhanced intervention blinding of people participating in an RCT can be achieved by using active placebo’s, a placebo that mimics side-effects of the intervention.

In the realm of sexual medicine, we found that such blinding-enhanced controlled RCTs for erection pills are absent. We also found a consistent failure to report on RCT blinding in journal publications. Clearly, the blinding efforts for almost all trials remain unclear. Our study found no conclusive evidence that unblinding leads to underestimating placebo effects or to the overestimation for intervention effects by investigators. Secondary analyses provided evidence that RCT participants with prior experience with the intervention reported substantially lowered placebo scores. It may be that participants with prior experience determine their allocation to placebo more efficiently and consequently engender lower expectancies as to their benefits.

After critical appraisal of the blinding status in studies for an ejaculation-delaying pill (dapoxetine), we found no evidence that dapoxetine is more effective than placebo. And dapoxetine comes with harmful effects. The blinding adequacy of almost all the studies remained unknown. The
methodology used in most studies was problematic due to incomplete data reporting, conflict of interests and selective reporting.

We conclude that methodological rigour in the conduct and reporting of RCTs is especially imperative for those health conditions that are evaluated
subjectively, such as depression, erectile dysfunction, low back pain, and many other symptom driven complaints.

How to make a living as an independent scientist?

Peer Production License
Published article on ResearchGate - Dapoxetine for Premature Ejaculation: a Harmful Placebo?
Article self-published with a Peer Production License on ResearchGate

On the 7th of October, 2014¬†I published my research paper “Dapoxetine for premature ejaculation: a harmful placebo?” on ResearchGate (RG).

ResearchGate¬†is also called “the Facebook of science”.

The friendly people at RG told me I am the first scientist to self-publish his work on their platform. Because RG worked well for me to put my research in the spotlight, I decided to use their new peer review tool. Thanks to comments from various scientists and two rounds of open peer review, my manuscript got a lot better. Publication on RG is for free and I keep my copyrights. A previous publication in an open access journal costed me 1750 euros, mostly to keep my copyrights. My current article is a free read for anyone.

Published article on ResearchGate - Dapoxetine for Premature Ejaculation: a Harmful Placebo?I am an independent scientist without a research grant. For quite some time I sought a way to monetize my work. But how to do this when all is open access, open science, and open anything? I found an opportunity in the Peer Production License. It lets open science flourish and allows me too generate some income. If you download my article (you do not need to register, just click away the dialog), you can see how this works.

I know I am breaking new land here, so I consider this an experiment. If you follow me on twitter (@FFeys) or the blog feed, you can get updates on how things go.

Please share your comments on how you would make a living out of open, independent, and quality research.

Dapoxetine, een goedgekeurd geneesmiddel blijkt schadelijk placebo?

In 2012 gaf¬†het Europees geneesmiddelen agentschap groen licht voor de¬†vermarkting ¬†van dapoxetine, een middel dat belooft mannen te¬†helpen¬†die¬†te snel klaarkomen. Na het bekijken van een¬†‘infomercial’-spotje¬†startte¬†mijn speurtocht naar het bewijs¬†achter die belofte…

Begin December 2013 zat ik in de bioscoop te wachten op de film toen ik deze infomercial zag over vroegtijdig orgasme en hoe het kan behandeld worden.

Dit spotje spreekt over een medisch probleem dat je best met je arts bespreekt want hij kan je helpen. Dit maakte me nieuwsgierig naar die oplossing. Als seksuoloog behandel ik al jaren met success mannen die te snel klaarkomen, en schreef er nooit medicatie voor uit.

Ik besloot om samen met mijn supervisor Dirk Devroey aan de Vrije Universiteit Brussel alle onderzoek over dit geneesmiddel te verzamelen. Zo kan ik grondiger de geadverteerde medicatie, dapoxetine ¬†bestuderen. Beter bekend als “Priligy”, wordt op de markt gezet in 30 landen als het eerste orale geneesmiddel voor het ‘on-demand’ behandelen van premature ejaculatie. Het is een¬†selectieve serotonine reuptake inhibitor (SSRI), die¬†behoort tot hetzelfde soort geneesmiddelen als Prozac. Het werd¬†oorspronkelijk ontwikkeld als anti-depressivum. Een gekende nevenwerking van deze¬†SSRI anti-depressiva¬†is dat ze de zin in seks verminderen en dat ze het moeilijker maken om klaar te komen. Eerdere studies en literatuuroverzichten (klik registratievenster weg om te lezen) vonden dat dapoxetine een doeltreffend middel is¬†tegen¬†het te snel klaarkomen. Dat verraste mij omdat ik in mijn onderzoek deze resultaten niet kan¬†bevestigen.

Ik verwachtte minstens enige effectiviteit, maar mijn meta-analyse duidde op geen effect. Ik bekeek 8 klinische studies met in totaal 7000 vrijwilligers, en elke studie concludeerde dat dapoxetine werkt en veilig in gebruik is. De meeste studies gaven aan dat je ejaculatie met dapoxetine 60 seconden langer kan uitstellen.  Maar ik vond slechts 30 seconden én zelfs dat cijfer is onzeker want ik kon het statistisch niet onderbouwen.

Eén van de zaken die me opviel bij het bestaande onderzoek was de nadruk op het testen van de hypothese. Dat doe je door een wiskundige berekening waarbij je de nul-hypothese verwerpt. De nul-hypothese is dat dapoxetine even effectief is als een placebo middel of suikerpil. Na rekenwerk krijg je een getal, de p-waarde. Die zegt wat de kans is dat de nul-hypothses klopt. Je hoopt dus dat het een héél klein getal is. Is die p-waarde lager van 0.05 dan heb je een significant effect.

Hier komt een flauwe truuk uit de statistiek: wil je dat getal laag genoeg¬†hebben, dan kan je best een grote groep gegevens onderzoeken. Zo komt zelfs een verwaarloosbaar klein effect¬†naar boven. En dat gebeurde: de klinische dapoxetine-studies hadden gemiddeld 900 mensen aan boord. Dat is veel, want¬†klinische studies hebben meestal een 200-tal deelnemers. Het resultaat was dus dat dapoxetine “een significante effectiviteit had”, terwijl in werkelijkheid het bijna niet effectief was.

Wat ik en iedereen wil weten is hoe effectief dapoxetine is. Helpt het mannen met hun te snel klaarkomen? Daarom gebruikte ik een andere analyse-techniek, de schatting van de effectiviteit. Ik berekende ook een 95 percent betrouwbaarheidsinterval (CI). Betrouwbaarheidsinterval dapoxetine placeboMet dapoxetine ejaculeren mannen na 2m17s met een CI van 1m22s tot 3m13s minuten (zie figuur). Stel dat je het onderzoek opnieuw zou doen, dan geeft het interval een idee welk resultaat je in 95 van de 100 gevallen zou krijgen. Dus de echte effectiviteit van dapoxetine ligt ergens tussen de 1m22s tot 3m13s. En hoe zit dat met een suikerpil? Wel dan kan je het klaarkomen uitstellen ergens tussen de 30s en de 2m54s. Wat je ziet is dat de effectiviteit van placebo met dapoxetine overlapt. Er zijn dus geen bewijs dat dapoxetine effectiever is dan placebo (want de overlap wijst erop dat het werkelijke effect waarschijnlijk gelijkaardig is).

Niet alleen vind ik geen bewijs dat dapoxetine beter werkt dan een suikerpil.¬†Er zijn ook vervelende nevenwerkingen. In mijn analyse hadden de deelnemers tot 6 keer meer last van een ‘ziekerig’¬†gevoel¬†en voelden¬†ze¬†zich tot drie keer vaker draaierig. E√©n op de vijf deelnemers¬†stopten ook voor het einde van de studie, wat erop wijst dat de medicatie niet goed verdragen wordt of weinig effectief is. In een langlopende studie liep dit op tot zelfs 1 op 2 mannen.

Zou jij een pil slikken die werkt als placebo, nevenwerkingen geeft, 8 euro per stuk kost en je doet hervallen van zodra je ermee stopt?

Heel algemeen was de manier waarop de studies werden uitgevoerd problematisch. Het was niet duidelijk of de deelnemers op de hoogte waren van hun medicatie. Sommigen kregen placebo, anderen dapoxetine, maar wie wat krijgt weten ze niet. De studie is dan dubbelblind opgezet. Als een deelnemer dan merkt dat hij een suikerpil krijgt, vallen verwachtingen als een kaartenhuis ineen. Vertekening van resultaten was ook mogelijk doordat bij de berekeningen enkel de gegevens van deelnemers zaten die tot op het einde volhielden of die minstens één keer op een follow-up afspraak kwamen. Last but not least: in bijna alle studies hadden de onderzoekers er financieel voordeel bij dat dapoxetine er goed zou uitkomen.

Als je al deze bevindingen samen bekijkt, vraagt een mens zich af: hoe kan het dat een schadelijk placebo op de markt komt? Waar ligt de verantwoordelijkheid van geneeskundige controle-autoriteiten? Van de ethische commissies die deze onderzoeken goedkeurden? Van de artsen die aan de studies meewerkten?

Uiteindelijk willen we deze mannen én hun partners op weg helpen naar een gezond seksleven. Toch? Ik blijf voorlopig bij mijn behandelmethode: wat geruststellende uitleg en enkele ontspanningsoefeningen. Dat geeft meestal om definitief oplossing.

Ik publiceerde mijn onderzoek Dapoxetine for Premature Ejaculation: a Harmful Placebo? (klik registratievenster weg om te lezen) op ResearchGate. Voor de publicatie was er een open peer review. Alle versies van het manuscript, revisies, data en correspondentie zijn voor iedereen vrij na te lezen onder een peer productie licentie. 



Open onafhankelijk onderzoek… hoe verdien je de boterham?

Peer Productie Licentie
Dapoxetine voor voortijdige zaadlozing: een schadelijk placebo?
Dapoxetine voor voortijdige zaadlozing: een schadelijk placebo?

Onafhankelijk werk afleveren van hoge kwaliteit: prachtig! Maar hoe verdien je dan je boterham als freelance onderzoeker? Mijn experiment met zelf-publicatie en de nieuwe peer productie licentie.

Vandaag publiceer ik als eerste onderzoeker ooit mijn wetenschappelijk artikel¬†op ResearchGate (RG). Ook wel de ‘Facebook voor¬†wetenschap’ genoemd, is het¬†een online platform¬†waar mijn medisch onderzoek goed in de aandacht staat. Voor de publicatie onderging¬†mijn manuscript een peer review, net zoals in gangbare medische tijdschriften. Publicatie op RG¬†kan zonder dat ik betaal voor de publicatie en ik behoud mijn auteursrechten. Bij Open access tijdschriften¬†betaal je rond de 1500 euro om de auteursrechten op je¬†manuscript te behouden. Ook kan je artikel dan door iedereen gelezen worden. De¬†onderzoeks-data mogen vrij hergebruikt worden zolang je de bron vermeldt.

Peer Productie Licentie
Peer Productie Licentie

Ik ben onafhankelijk onderzoeker zonder subsidies. Al geruime tijd zocht ik een manier om ook mijn brood te verdienen met wetenschap. Ik heb nu een mogelijkheid gevonden in de peer productie licentie. Ze laat toe dat open wetenschap verder floreert én dat de onderzoeker in kwestie een inkomen genereert. Als je mijn artikel download (je hoeft niet te registreren, klik gewoon het registratievenster weg), zie je op de eerste pagina hoe ik dit oplos.

Hoe dit in de praktijk zal lopen, is deel van mijn experiment. Ik hou je op de hoogte!


Update peer productie licentie
Update voorwaarden peer productie licentie

7/10/2014: De peer productie licentie is enkel nodig voor wie van plan is verder te borduren op mijn werk. Bijvoorbeeld in een eigen publicatie, presentatie of als de data opnieuw gebruikt worden voor verdere analyses.

Do randomized clinical trials with inadequate blinding report enhanced placebo effects for intervention groups and nocebo effects for placebo groups?

Here you can find our full reporting: http://www.systematicreviewsjournal.com/content/3/1/14

We found clear evidence that studies assessing a subjective continuous outcome fail to report on measures taken to secure double blinding. Although we observed a trend for the presence of a nocebo effect, there was insufficient evidence to quantify its impact on expectations. RCTs with patients with no prior experience with PDE-5 inhibitors reported larger placebo effects and possibly these studies were better blinded. Future research should further investigate the factors that contribute to blinding and their impact on health outcomes in randomized trials of subjectively assessed conditions.

Publication Systematic Reviews 2012 – Do randomised clinical trials with inadequate blinding report enhanced placebo effects for intervention groups and nocebo effects for placebo groups? A protocol for a meta-epidemiological study of PDE-5 inhibitors.

systematic reviews logo

Frederik Feys, Geertruida E Bekkering, Kavita Singh, Dirk Devroey. Do randomised clinical trials with inadequate blinding report enhanced placebo effects for intervention groups and nocebo effects for placebo groups? A protocol for a meta-epidemiological study of PDE-5 inhibitors. Systematic Reviews 2012, 1:54 doi:10.1186/2046-4053-1-54 View Online / PubMed