Dapoxetine, een goedgekeurd geneesmiddel blijkt schadelijk placebo?

In 2012 gaf het Europees geneesmiddelen agentschap groen licht voor de vermarkting  van dapoxetine, een middel dat belooft mannen te helpen die te snel klaarkomen. Na het bekijken van een ‘infomercial’-spotje startte mijn speurtocht naar het bewijs achter die belofte…

Begin December 2013 zat ik in de bioscoop te wachten op de film toen ik deze infomercial zag over vroegtijdig orgasme en hoe het kan behandeld worden.

Dit spotje spreekt over een medisch probleem dat je best met je arts bespreekt want hij kan je helpen. Dit maakte me nieuwsgierig naar die oplossing. Als seksuoloog behandel ik al jaren met success mannen die te snel klaarkomen, en schreef er nooit medicatie voor uit.

Ik besloot om samen met mijn supervisor Dirk Devroey aan de Vrije Universiteit Brussel alle onderzoek over dit geneesmiddel te verzamelen. Zo kan ik grondiger de geadverteerde medicatie, dapoxetine  bestuderen. Beter bekend als “Priligy”, wordt op de markt gezet in 30 landen als het eerste orale geneesmiddel voor het ‘on-demand’ behandelen van premature ejaculatie. Het is een selectieve serotonine reuptake inhibitor (SSRI), die behoort tot hetzelfde soort geneesmiddelen als Prozac. Het werd oorspronkelijk ontwikkeld als anti-depressivum. Een gekende nevenwerking van deze SSRI anti-depressiva is dat ze de zin in seks verminderen en dat ze het moeilijker maken om klaar te komen. Eerdere studies en literatuuroverzichten (klik registratievenster weg om te lezen) vonden dat dapoxetine een doeltreffend middel is tegen het te snel klaarkomen. Dat verraste mij omdat ik in mijn onderzoek deze resultaten niet kan bevestigen.

Ik verwachtte minstens enige effectiviteit, maar mijn meta-analyse duidde op geen effect. Ik bekeek 8 klinische studies met in totaal 7000 vrijwilligers, en elke studie concludeerde dat dapoxetine werkt en veilig in gebruik is. De meeste studies gaven aan dat je ejaculatie met dapoxetine 60 seconden langer kan uitstellen.  Maar ik vond slechts 30 seconden én zelfs dat cijfer is onzeker want ik kon het statistisch niet onderbouwen.

Eén van de zaken die me opviel bij het bestaande onderzoek was de nadruk op het testen van de hypothese. Dat doe je door een wiskundige berekening waarbij je de nul-hypothese verwerpt. De nul-hypothese is dat dapoxetine even effectief is als een placebo middel of suikerpil. Na rekenwerk krijg je een getal, de p-waarde. Die zegt wat de kans is dat de nul-hypothses klopt. Je hoopt dus dat het een héél klein getal is. Is die p-waarde lager van 0.05 dan heb je een significant effect.

Hier komt een flauwe truuk uit de statistiek: wil je dat getal laag genoeg hebben, dan kan je best een grote groep gegevens onderzoeken. Zo komt zelfs een verwaarloosbaar klein effect naar boven. En dat gebeurde: de klinische dapoxetine-studies hadden gemiddeld 900 mensen aan boord. Dat is veel, want klinische studies hebben meestal een 200-tal deelnemers. Het resultaat was dus dat dapoxetine “een significante effectiviteit had”, terwijl in werkelijkheid het bijna niet effectief was.

Wat ik en iedereen wil weten is hoe effectief dapoxetine is. Helpt het mannen met hun te snel klaarkomen? Daarom gebruikte ik een andere analyse-techniek, de schatting van de effectiviteit. Ik berekende ook een 95 percent betrouwbaarheidsinterval (CI). Betrouwbaarheidsinterval dapoxetine placeboMet dapoxetine ejaculeren mannen na 2m17s met een CI van 1m22s tot 3m13s minuten (zie figuur). Stel dat je het onderzoek opnieuw zou doen, dan geeft het interval een idee welk resultaat je in 95 van de 100 gevallen zou krijgen. Dus de echte effectiviteit van dapoxetine ligt ergens tussen de 1m22s tot 3m13s. En hoe zit dat met een suikerpil? Wel dan kan je het klaarkomen uitstellen ergens tussen de 30s en de 2m54s. Wat je ziet is dat de effectiviteit van placebo met dapoxetine overlapt. Er zijn dus geen bewijs dat dapoxetine effectiever is dan placebo (want de overlap wijst erop dat het werkelijke effect waarschijnlijk gelijkaardig is).

Niet alleen vind ik geen bewijs dat dapoxetine beter werkt dan een suikerpil. Er zijn ook vervelende nevenwerkingen. In mijn analyse hadden de deelnemers tot 6 keer meer last van een ‘ziekerig’ gevoel en voelden ze zich tot drie keer vaker draaierig. Eén op de vijf deelnemers stopten ook voor het einde van de studie, wat erop wijst dat de medicatie niet goed verdragen wordt of weinig effectief is. In een langlopende studie liep dit op tot zelfs 1 op 2 mannen.

Zou jij een pil slikken die werkt als placebo, nevenwerkingen geeft, 8 euro per stuk kost en je doet hervallen van zodra je ermee stopt?

Heel algemeen was de manier waarop de studies werden uitgevoerd problematisch. Het was niet duidelijk of de deelnemers op de hoogte waren van hun medicatie. Sommigen kregen placebo, anderen dapoxetine, maar wie wat krijgt weten ze niet. De studie is dan dubbelblind opgezet. Als een deelnemer dan merkt dat hij een suikerpil krijgt, vallen verwachtingen als een kaartenhuis ineen. Vertekening van resultaten was ook mogelijk doordat bij de berekeningen enkel de gegevens van deelnemers zaten die tot op het einde volhielden of die minstens één keer op een follow-up afspraak kwamen. Last but not least: in bijna alle studies hadden de onderzoekers er financieel voordeel bij dat dapoxetine er goed zou uitkomen.

Als je al deze bevindingen samen bekijkt, vraagt een mens zich af: hoe kan het dat een schadelijk placebo op de markt komt? Waar ligt de verantwoordelijkheid van geneeskundige controle-autoriteiten? Van de ethische commissies die deze onderzoeken goedkeurden? Van de artsen die aan de studies meewerkten?

Uiteindelijk willen we deze mannen én hun partners op weg helpen naar een gezond seksleven. Toch? Ik blijf voorlopig bij mijn behandelmethode: wat geruststellende uitleg en enkele ontspanningsoefeningen. Dat geeft meestal om definitief oplossing.

Ik publiceerde mijn onderzoek Dapoxetine for Premature Ejaculation: a Harmful Placebo? (klik registratievenster weg om te lezen) op ResearchGate. Voor de publicatie was er een open peer review. Alle versies van het manuscript, revisies, data en correspondentie zijn voor iedereen vrij na te lezen onder een peer productie licentie

 

 

Open onafhankelijk onderzoek… hoe verdien je de boterham?

Peer Productie Licentie
Dapoxetine voor voortijdige zaadlozing: een schadelijk placebo?
Dapoxetine voor voortijdige zaadlozing: een schadelijk placebo?

Onafhankelijk werk afleveren van hoge kwaliteit: prachtig! Maar hoe verdien je dan je boterham als freelance onderzoeker? Mijn experiment met zelf-publicatie en de nieuwe peer productie licentie.

Vandaag publiceer ik als eerste onderzoeker ooit mijn wetenschappelijk artikel op ResearchGate (RG). Ook wel de ‘Facebook voor wetenschap’ genoemd, is het een online platform waar mijn medisch onderzoek goed in de aandacht staat. Voor de publicatie onderging mijn manuscript een peer review, net zoals in gangbare medische tijdschriften. Publicatie op RG kan zonder dat ik betaal voor de publicatie en ik behoud mijn auteursrechten. Bij Open access tijdschriften betaal je rond de 1500 euro om de auteursrechten op je manuscript te behouden. Ook kan je artikel dan door iedereen gelezen worden. De onderzoeks-data mogen vrij hergebruikt worden zolang je de bron vermeldt.

Peer Productie Licentie
Peer Productie Licentie

Ik ben onafhankelijk onderzoeker zonder subsidies. Al geruime tijd zocht ik een manier om ook mijn brood te verdienen met wetenschap. Ik heb nu een mogelijkheid gevonden in de peer productie licentie. Ze laat toe dat open wetenschap verder floreert én dat de onderzoeker in kwestie een inkomen genereert. Als je mijn artikel download (je hoeft niet te registreren, klik gewoon het registratievenster weg), zie je op de eerste pagina hoe ik dit oplos.

Hoe dit in de praktijk zal lopen, is deel van mijn experiment. Ik hou je op de hoogte!

Update

Update peer productie licentie
Update voorwaarden peer productie licentie

7/10/2014: De peer productie licentie is enkel nodig voor wie van plan is verder te borduren op mijn werk. Bijvoorbeeld in een eigen publicatie, presentatie of als de data opnieuw gebruikt worden voor verdere analyses.

Fraude in de wetenschap: open onderzoek als medicijn ?

cartoon Open wetenschap als medicijn

Gefoefel in wetenschapsland, de kranten staan er vol van. Een grote kans voor een nieuw wetenschappelijk model. Lees hieronder mijn opiniestuk, verschenen in De Morgen (22 maart).
Lees ook op De Morgen website.

Fraude-wetenschap-Open-medicijn

Een professor-onderzoeker van de VUB kreeg deze week zijn ontslagbrief omdat hij zijn studies graag wat bijmasseerde. Die bestraffing heeft alvast één voordeel: betrokken partijen zoals universiteiten, fondsenverstrekkers, ethische commissies, regulerende overheden en tijdschriften hoeven niet te kijken naar het eigen functioneren. Zij blijvenbuiten schot. En dat is een gemiste kans. Want het ontslag was in verschillende media de opmaat voor een kritische blik op wetenschappelijk onderzoek. Uit een enquête blijkt dat maar liefst 64 procent van medische onderzoekers vermoedt dat er met studieresultaten gefoefeld wordt. En dat allemaal onder de immense druk om –liefst positieve- studieresultaten te kunnen publiceren. De medische wetenschap lijkt ernstig ziek. Wij stellen de “open wetenschap” voor als doeltreffend medicijn.

Maar laat ons eerst nog even de diagnose stellen. De ziekte is immers ernstiger uitgezaaid dan gedacht. De helft van de klinische, op mensen geteste onderzoeksresultaten wordt gewoonweg niet gepubliceerd. Onderzoek betaald door de farmaceutische industrie -de norm in medisch onderzoek- vindt vaker positieve resultaten. Een gunstige bevinding maakt twee keer meer kans op bekendmaking. Een niet gewenste onderzoeksbevinding verdwijnt dus regelmatig voor eeuwig in de vergeetschuif. Hoe weten we dan of een behandeling helpt? Ze kan evenzeer ook schaden.

Hoe zou het zijn als de Belgische overheid destijds wist dat de fabrikant van het vogelgriep-vaccin meer dan de helft van haar onderzoek niet vrijgaf? Dan zou ze beseffen dat de mogelijkheid bestaat dat het vaccin voor de bevolking even werkzaam is als een banale pijnstiller. Dan spendeerde ze er waarschijnlijk geen massa gemeenschapsgeld aan. Hoe zou het zijn als we alle gegevens hadden over antidepressiva? Dan zouden we ze niet meer terugbetalen, want we weten ondertussen dat er heel wat pillen even goed werken als een suikerklontje. Jaarlijkse besparing: 467.000.000 euro.

En dan is er de open wetenschap. In dit model zouden fondsenverstrekkers en universiteiten onderzoek aanmoedigen dat zinvol is. Onderzoek dat beantwoordt aan het welzijn van patiënten en samenleving. Wetenschappers zouden vooraf een gedetailleerd plan maken en het op een website plaatsen die voor iedereen toegankelijk is. De ethische commissie zou de start van het onderzoek toelaten op voorwaarde dat de resultaten -ongeacht ze positief of negatief zijn – bekend gemaakt worden. Onderzoekers zouden gegevens meedelen in open, vrij toegankelijke tijdschriften. Deze hanteren strikte richtlijnen omtrent wat moet vermeld worden en de verplichting anonieme onderzoeksdata te delen met de wetenschappelijke gemeenschap. Ten slotte: beloon open wetenschap met universitaire promotie. Alleen zo bevrijd je de medische wetenschap uit het al te strakke corset waar ze zichzelf in heeft gestoken.

Ik wil graag weten wat jij ervan denkt. Schrijf een reactie hieronder of een korte opmerking op Twitter of Facebook, en samen verbreden we het debat.

Het gebruik van actieve placebo’s bij dubbelblindstudies: een ‘immorele noodzaak’? Sildenafil (Viagra ™) als case.

Het gebruik van actieve placebo’s bij dubbelblindstudies: een ‘immorele noodzaak’? Sildenafil (Viagra ™) als case. F. Feys,  J.-L. Mommaerts, in: Tijdschrift voor Sekuologie 2011, Jaargang 35, Aflevering 1. View Pdf

Het doel van dit artikel is de Iezer een kritische kijk te geven op de methodologische problemen bij geneesmiddelenstudies die kunnen leiden tot een onderschatten van het placebo-effect en het overschatten van de werkzaamheid van medicatie. Het placebo-effect zou weleens een substantieel belangrijkere dan momenteel vermoede verklaring kunnen zijn voor de werking van medicatie. De auteurs passen deze stelling toe op sildenafil, een veelgebruikt en tot de verbeelding sprekend middel voor de behandeling van erectiele disfunctie.